Die Therapie maligner Hauttumoren hat sich in den letzten Jahren rapide entwickelt. Insbesondere beim malignen Melanom, aber auch bei anderen nicht melanozytären Hauttumoren ist der Eingriff in das Immunsystem (Immun-Checkpoint Therapie) und die Zellzyklus-Regulation (zielgerichtete Therapie) therapeutisch aussichtsreich, so dass mittlerweile eine Vielzahl von Patient*innen mit diesen Systemtherapien behandelt werden. Trotz vielversprechender Ergebnisse bei einer Untergruppe von Patient*innen, sprechen die verschiedenen Therapien bei ungefähr der Hälfte der Patient*innen nicht an. Allerdings besteht unabhängig von dem Ansprechen das Risiko potenziell schwerwiegender Nebenwirkungen. Um die Behandlungen zu personalisieren, die Ergebnisse zu verbessern und vor Therapiebeginn Vorhersagen über das Ansprechen und das Auftreten von Nebenwirkungen treffen zu können, arbeiten wir an der Identifikation von prädiktiven und prognostischen Biomarkern.

Mit dem Einverständnis der Patient*innen werden Tumormaterial sowie Blutparameter molekularbiologisch und immunologisch auf mRNA- sowie Proteinebene untersucht und die gewonnen Daten mit den klinischen Charakteristika der Patienten in anonymisierter Form verglichen. Vielversprechende Zielstrukturen werden im Folgenden in Zellkulturexperimenten näher charakterisiert.

• Identifikation von prädiktiven und prognostischen Biomarkern von autoimmunologischen Nebenwirkungen unter Checkpoint-Inhibition beim Melanom

(Prof. Ralf Gutzmer, Dr. Katrin Schaper-Gerhardt, Yenny Angela, Kooperation mit der Klinik für Dermatologie der Medizinischen Hochschule Hannover – Prof. Imke Grimmelmann )

• Retrospektive Analyse von kutanem Plattenepithelkarzinomgewebe auf prädiktive Biomarker hinsichtlich eines Ansprechens auf PD-1-Inhibitor-Therapie

(Dr. Viola DeTemple, Dr. Katrin Schaper-Gerhardt., Prof. Ralf Gutzmer, Cassandra Cieslak, Alina Kleß, Kooperation mit HTG Molecular Diagnostic)

• Prognostische Rolle der Parameter der Körperkonstitution bei Patienten mit malignem Melanom, die mit differenten Systemtherapien behandelt werden

(Prof. Ralf Gutzmer, Dr. Mareike Alter, Kooperation mit dem Universitätsinstitut für Radiologie, Neuroradiologie und Nuklearmedizin der Mühlenkreiskliniken – Prof. Jan Borggrefe, Prof. Alexey Surov)

Ziel der Studie ist es den Einfluss von computertomographisch bestimmten Parametern der Körperzusammensetzung (Body composition) auf die onkologische Therapie des Malignen Melanoms untersuchen. Die Körperkonstitution spielt eine wesentliche Rolle in der Onkologie. Sowohl übermäßiges Körperfett als auch dessen Verteilung, insbesondere viszerales Fettgewebe, wurden als Risikofaktoren für die Entstehung von chronischen Erkrankungen und Karzinomen identifiziert. Wir wollen im Detail die prognostische und prädiktive Rolle diverser Parameter der Körperzusammensetzung bei Patienten mit malignem Melanom unter der Immuntherapie und zielgerichteter Therapie analysieren und den Wert der quantitativen Materialdekomposition der Photon Counting CT in der Verfeinerung der Muskel und Fettgewebsbeurteilung untersuchen.

• Retrospektive Genexpressionsanalyse von FFPE Gewebe bei Patienten mit fortgeschrittenen Basalzellkarzinom und Therapie mit Hedgehog Inhibitoren

(Dr. Viola DeTemple, Prof. Ralf Gutzmer)

Beim Basalzellkarzinom ist die operative Therapie der Goldstandard. Bei lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Tumoren kann aber auch eine medikamentöse Therapie notwendig sein. Hier stehen mit Hedgehog-Inhibitoren zielgerichtete Medikamente und mit PD-1 Inhibitoren eine Immuntherapie zur Verfügung. In einem Forschungsprojekt untersuchen wir Therapiesequenzen und prädiktive Faktoren, die eine Vorhersage über das Ansprechen dieser medikamentösen Therapien zulassen.   Das Projekt wird gefördert von SUN Pharma.

•  Effekte einer zielgerichteten Therapie mit BRAF/MEK- Inhibitoren auf die Anzahl und Funktionen von spezifischen B-Zell-Population

(Dr. Katrin Schaper-Gerhardt)

Das Projekt wird gefördert von der Maya Forschungsinitiative.

• Identifikation von Driver Genen bei der Mykosis fungoides

(Prof. Rudolf Stadler, Kooperation mit dem CeBiTec Bielefeld - Prof. Jörn Kalinowski, Dr. Tobias Busche, Carsten Hein)

Die Mykosis fungoides (MF) ist die häufigste Unterform des kutanen T-Zell Lymphoms. Sie zeichnet sich durch besonders hohe Heterogenität zwischen einzelnen betroffenen Patienten aus. So schreiten einige Patienten in eine Spätform mit Hauttumoren und Befall der Lymphknoten und inneren Organe voran. Andererseits verbleiben zwei Drittel der Patienten in Frühstadien mit begrenzter Hautbeteiligung in Form von Plaques oder Patches. Diese Form ist gut zu behandeln und die Patienten haben eine annährend normale Lebenserwartung. Der bisherige Stand der genetischen Analyse von MF Fällen beschränkt sich hauptsächlich auf Spätformen. Dies bringt mehrere Probleme mit sich.

• Diese Patienten sind meist bereits behandelt. Bei anderen Tumorarten ist jedoch bekannt, dass durch jede Behandlung Selektionsdruck auf den Tumor ausgeübt wird, wodurch sich auch wieder die Genetik ändert und z.T. stark von der ursprünglichen Genetik der malignen Zelle abweichen kann.
• Diese Daten stellen nur eine Minderheit der MF Fälle dar und können nicht dazu verwendet werden prädiktiv zwischen indolent und rasch progressiven Formen der MF zu unterscheiden. Einer der Gründe, weshalb bislang wenige Frühstadien der MF genetisch analysiert wurden ist, der äußerst geringe Anteil an Tumorzellen in Biopsien aus Plaques und Patches.

Da es sich bei der MF um in die Haut einwachsende T-Zellen und nicht um einen soliden Tumor handelt, bestehen Biopsien aus einem äußerst heterogenen Gemisch aus Haut- und Tumorzellen. Hierbei steigt der Anteil an Tumorzellen mit fortschreitendem Grad der Hautläsion an. Dies führt dazu, dass Biopsien aus Tumorstadien meist genug Tumorzellen enthalten, um eine genetische Diagnostik durchzuführen und Mutation wie Punktmutationen aber auch die bei MF extrem wichtigen Kopienzahlvariationen nachzuweisen. Bei Biopsien aus Frühstadien ist das nicht der Fall und Punktmutationen können nur schlecht und Kopienzahlvariationen meist gar nicht nachgewiesen werden.

Wir haben gezeigt, dass eine Dissoziation einer Biopsie eines MF Frühstadiums in Einzelzellen und eine anschließende Isolierung ausschließlich von T-Zellen über das CD3-Antigen den Anteil an Tumorzellen so stark erhöht hat, dass eine vollständige Analyse der genetischen Mutationen einschließlich der Kopienzahlveränderungen möglich ist.

Es ist daher das Ziel im laufenden Forschungsprojekt der Universität-Hautklinik am Johannes Wesling Klinikum die möglicherweise biologisch entscheidenden Driver-Gene bei frühen nicht behandelten Fällen von MF zu identifizieren.

• Etablierung der T-Zell Rezeptor Expression mittels Oxford Nanopore Technologie

(Prof. Rudolf Stadler, Cassandra Cieslak. Kooperation mit dem CeBiTec Bielfeld - Prof. Jörn Kalinowski, Dr. Tobias Busche)

 Der wichtigste prognostische Faktor für die Progression ist die nummerische Expression von T-Zellrezeptor Umlagerungen der alpha und beta Kette des T-Zell Rezeptors. Es ist das Ziel mit Hilfe der  Oxford Nanopore Technologie, ein schnelles und verlässliches Verfahren zur Bestimmung der T-Zellrezeptor Umlagerungen zu entwickeln.

• Retrospektive Genexpressions Analyse von FFPE Gewebe von CTLC Patienten unter Mogamulizumab Therapie

(Dr. Katrin Schaper-Gerhardt, Prof. Ralf Gutzmer, Dr. Viola DeTemple, Cassandra Cieslak, Moritz Bergmann, Kooperation mit dem CeBiTec Bielfeld - Prof. Jörn Kalinowski, Dr. Tobias Busche)

In diesem Projekt wollen wir potenzielle Mechanismen identifizieren, die an der Wirkungsweise von Mogamulizumab beteiligt sein könnten. Darüber hinaus planen wir, Biomarker zu finden, die die Wirksamkeit oder Verträglichkeit der Mogamulizumab-Therapie vorhersagen können. Das  Projekt wird von Kyowa Kirin gefördert.

• Effekte von Tirbanibulin auf Keratinozyten und Plattenepithelkarzinomzellen in vitro

(Dr. Katrin Schaper-Gerhardt, Dr. Viola DeTemple, Prof. Ralf Gutzmer)

Die Aktinische Keratose (AK) ist eine häufige Präkanzerose die auf sonnengeschädigter Haut, insbesondere im Gesicht, auf der Kopfhaut, Armen und Beinen auftritt. Klinisch ist die AK durch multiple rötlich oder braune unregelmäßige als auch scharf begrenzte Maculae oder Plaques mit vermehrter Verhornung (Keratose) und leichter Schuppung gekennzeichnet. Die Hautveränderungen vergrößern sich im fortgeschrittenen Stadium von zunächst wenigen Millimetern auf bis zu mehreren Zentimetern bis hin zur Feldkanzerisierung. AK Läsionen gelten als prädisponierender Faktor für die Entstehung von Plattenepithelkarzinome (SCC) und Basalzellkarzinome (BCC) und sollten deshalb frühzeitig behandelt werden .  Eine neue Behandlungsoption bei der AK stellt Tirbanibulin 1 % Salbe dar. Tirbanubulin,  KX-01 oder KX2-391,  ist ein synthetischer Inhibitor der Tubulin-Polymerisation und der Src-Kinase . In zwei Phase-3-Studien bei Patienten mit aktinischer Keratose zeigte die Anwendung von Tirbanibulin 1%ige Salbe nach 5 tägiger Applikation am Tag 57 nach Therapiebeginn eine signifikant höhere Verbesserung der Hautläsionen im Vergleich zur Vehikelkontrolle (Komplette Clearance 44-54 % Tirbanibulingruppe zu 5-13 % Vehikelgruppe). Allerdings traten bei 47 % der Patienten, die mit Tirbanibulin behandelt worden einem Jahr nach Therapieende erneut Läsionen auf.

Das Ziel des hier vorgelegten Projektes soll es sein, den Wirkmechanismus von Tirbanibulin auf humanen Keratinozyten und Plattenepithelkarzinomzellen weiter zu charakterisieren.

Das Projekt wird gefördert von Almirall Hermal.